肾脏肿瘤的病因至今尚不清楚，各族及地理条件不是引起肾脏肿瘤的重要因素，有报道芳香族碳氢化合物，芳香胺，黄曲霉毒素，激素，放射线和病毒可引起肾癌；某些遗传性疾病如结节性硬化症，多发性神经纤维瘤等可合并肾细胞癌；肾结合合并肾盂癌，可能与局部长期慢性刺激有关。
有学者在1990年提出吸烟与肾癌的关系，戒烟者比从不吸烟者患肾癌的危险性高2倍，重度吸烟者较轻度吸烟者发病率更高，吸烟时间长短与患病率直接相关，并认为吸烟者尿内各种诱变活性物质含量增高；烟草中的二甲基亚硝基胺导致肾癌，虽尚未得到临床证实，但动物实验中已使家兔诱发了肾癌，因而他们认为吸烟习惯加上其他危险因素如酗酒，职业接触等，可进一步增加发生肾癌的危险性。